Medine’de muhtemelen 610’da doğdu. Önce Benî Nadîr’in ileri gelenlerinden Sellâm b. Mişkem ile, ondan boşanınca bir kumandan olan Kinâne b. Rebî‘ Ebü’l-Hukayk ile evlendi. Çocuğu olmamakla birlikte geleneğe uyarak Ümmü Yahyâ künyesini aldı. Müslümanlara her kötülüğü yapmış olan babası Huyey, Benî Nadîr kabilesi Medine’den sürgün edilip Hayber’e yerleştikten sonra da Mekkeli müşriklerle Benî Kurayza yahudilerini müslümanlar aleyhinde kışkırtmaya devam etti. İhanetleri yüzünden Benî Kurayza yahudileri cezalandırılırken o da öldürüldü. Hayber fethinde kocası öldürülen Safiyye esir alındı ve esirlerin taksiminde sahâbeden Dihye b. Halîfe’ye verildi. Benî Kurayza ve Benî Nadîr’in hanımefendisi olduğu için Resûlullah’tan başkasına verilmesinin uygun olmayacağı söylenince Dihye memnun edilerek Resûl-i Ekrem’in hissesine ayrıldı. Hz. Peygamber, Safiyye’ye müslüman olması halinde kendisiyle evleneceğini, müslüman olmadığı takdirde serbest bırakıp ailesine göndereceğini söyledi. Safiyye’nin İslâmiyet’i kabul etmesi üzerine onu âzat etti, hürriyetine kavuşmasının da mehri olduğunu söyledi. Medine’ye dönerken bir konak yerinde onunla evlendi. Ertesi sabah sahâbîlerin yanında bulunan erzakla düğün yemeği verildi. Daha sonra Resûl-i Ekrem, Hayber gelirlerinden diğer hanımlarına verdiği pay kadar ona da pay ayırdı. Evlendikleri gün Hz. Peygamber, Safiyye’nin yüzünde farkettiği morluğun sebebini sordu; Safiyye de rüyasında Medine tarafından gelen ayın kucağına düştüğünü görünce rüyasını yeni evlendikleri kocasına anlattığını, onun da, “Sen Hicaz Hükümdarı Muhammed’e varmak istiyorsun?” diyerek kendisine bir tokat attığını söyledi. Safiyye akıllı, faziletli, ibadete düşkün, yumuşak huylu, cesur ve cömert bir hanımdı. Sağlığında evini sadaka olarak vermiştir. Safiyye, isyancılar Halife Osman’ın evini kuşattığında ona yiyecek götürdü. Buna engel olunması üzerine evinden Hz. Osman’ın evine bir tahta uzatarak ona su ve yemek göndermeye devam etti. Resûl-i Ekrem’in hanımlarının kıskançlık yüzünden aralarındaki rekabetten etkilenmiş ve Hz. Âişe’nin bulunduğu grupta yer almıştır. Nitekim Tahrîm sûresinin ilk âyetlerinin inmesine sebep olan, Resûlullah’ın bal şerbeti içmesiyle ilgili olayda Âişe’nin söylemesini istediği sözleri Resûl-i Ekrem’e söylemiştir. Safiyye’nin yahudi bir aileden gelmesi Peygamber’in hanımları arasında konu olmuş, Âişe ile Hafsa’nın bunu ima ederek kendilerinin Resûlullah ile aynı soydan geldiklerini söylemelerine üzülmüş, Hz. Peygamber de, “Benden nasıl daha hayırlı olabilirsiniz ki eşim Muhammed, babam Hârûn, amcam Mûsâ’dır deseydin ya!” sözleriyle onu teselli etmiştir. Hac yolculuğunda
Safiyye’nin devesi hastalanınca Resûl-i Ekrem hanımı Zeyneb bint Cahş’a yanında bulunan fazla develerden birini ona vermesini söylemiş, onun, “Yahudiye mi vereceğim?” demesi üzerine Hz. Peygamber üç aya yakın bir süre Zeyneb’in yanına gitmemiştir. Resûl-i Ekrem’in son hastalığı sırasında Safiyye, “Keşke senin yerinde ben olsaydım” diye üzüntüsünü dile getirdiğinde diğer hanımlarının birbirine işaret ettiğini gören Resûlullah’ın onları uyardığı ve Safiyye’nin sözünde samimi olduğunu belirttiği rivayet edilmiştir. Hz. Ömer devrinde Safiyye’nin câriyesi, hanımının yahudiler gibi cumartesi gününe önem verdiğini ve yahudilerle irtibatını sürdürdüğünü ileri sürerek halifeye şikâyet etmişse de daha sonra bunun asılsız olduğunu söylemiş, Safiyye de onu âzat etmiştir. Safiyye, 50 yılının Ramazan ayında Medine’de vefat etti, cenaze namazını Muâviye b. Ebû Süfyân kıldırdı ve Bakī‘ Mezarlığı’na defnedildi