Hicretten sonra Hz. Peygamber, Zeyneb’e istediği takdirde kendisini evlendireceğini söylemiş, Zeyneb bunu Resûl-i Ekrem’in kendisiyle evlilik teklifi olarak anlayıp, “Sen nasıl istersen” demiş, fakat Resûlullah âzatlısı ve evlâtlığı Zeyd b. Hârise’nin adını söyleyince Zeyneb, onunla nikâhlanmaya niyeti olmadığını belirtmiş, erkek kardeşi de bu evliliğe karşı çıkmıştır. Esasen Resûl-i Ekrem bu evlilikle, İslâm’da hür ve kölelerin birbiriyle evlenmelerinde bir sakınca bulunmadığını göstermek istemiştir. Zeyneb konu üzerinde düşüneceğini söyleyince Resûl-i Ekrem o sırada nâzil olan şu âyeti okudu: “Allah ve Resulü bir konuda hüküm bildirdiği zaman ne bir mümin erkeğin ne de bir mümin kadının o konuda başka bir tercihte bulunması doğru olmaz. Allah’a ve Resulüne isyan edenler doğru yoldan açıkça sapmışlardır” (el-Ahzâb 33/36). Bunun üzerine Zeyneb, “Size göre Zeyd benim için uygun bir eş midir?” diye sordu; Hz. Peygamber’in onu uygun gördüğünü söylemesi üzerine Zeyd ile evlenmeyi kabul etti, erkek kardeşi ve ailesi de bu karara razı oldu.
Nikâhtan yaklaşık bir yıl sonra Zeyd, Hz. Peygamber’e gelerek, “Yâ Resûlellah! Halanızın kızı çok konuşuyor ve sözleriyle beni incitiyor” dedi. Hz. Peygamber onu yatıştırmaya çalıştıysa da şikâyetler giderek arttı. Aralarındaki ilişkinin düzelmeyeceği anlaşılınca Resûl-i Ekrem buna bir son vermenin yollarını düşünmeye başladı. Yaşanan bu sıkıntı ve çözümü gelen bir vahiyde yer alıyordu: “... Biz onu -Zeyneb’i- sana nikâhladık ki evlâtlıkları eşleriyle ilişkilerini kestiklerinde müminlere bir güçlük olmasın ...” (el-Ahzâb 33/37-38).
Zeyd, Zeyneb’den ayrılma vaktinin geldiğini düşünerek Hz. Peygamber’in yanına gitti ve Zeyneb’i boşama konusunda ısrarlı olduğunu bildirdi. Resûl-i Ekrem onu, “Böyle yapma, Allah’tan kork” diye birkaç defa uyardıysa da Zeyd eşini boşadı ve birkaç gün sonra boşama kararını Hz. Peygamber’e bildirdi. Neticede Hz. Peygamber, Zeyneb’le evlenmeye karar verdi ve bunu haber vermek üzere Zeyd’i Zeyneb’in evine gönderdi. Resûl-i Ekrem Zeyneb’le evlenince müşrikler ve münafıklar bu evlilikle ilgili dedikodular yaymışlarsa da yukarıda zikredilen âyetle bu evlilik tezkiye edilip onaylandı; ayrıca evlâtlığın boşadığı kadınla evlenilemeyeceğine dair Câhiliye âdeti de ortadan kaldırılmış oldu. Zeyneb, “Benim nikâhımı gökte Allah kıydı” diyerek Resûl-i Ekrem’in diğer eşlerine karşı övünürdü. Zeyneb’e 400 dirhem mehir tayin edildi.
Hz. Peygamber ibadet ve riyâzete düşkünlüğünden dolayı Zeyneb bint Cahş’a ayrı bir sevgi beslerdi. Bu sebeple Hz. Âişe ile Hafsa’nın onu “biraz” kıskandıkları rivayet edilmiştir. Zeyneb, Hz. Peygamber’le evlendiğinde otuz beş yaşında olduğuna göre hicretin birinci yılında Zeyd ile evlendiği sırada en az otuz yaşında bulunması gerekir. Zeyneb bint Cahş vefat ettiğinde cenazesi Habeşliler’in kullandığı bir nevi tabutla taşındı ve mezara indirilirken başkalarının görmemesi için üzerine bir örtü çekildi. Hz. Ömer onun kabrinin üzerine türbe yaptırmıştır.